在細胞毒性療法的推動下，強效藥品市場銷量正在高速增長。在這類藥品中，只需要微量細胞毒劑用于生物效應，但由于會對操作人員存在潛在的危險，而且考慮到對環(huán)境的影響和公眾要求信息公開，不適合在標準的活性藥物成分（API）工廠里生產這類藥品。
因此，這類藥品必須在專用設施中生產，生產這類藥品的設施從設計之初就必須加強防泄漏。
當我們接到這類藥物的制藥項目時，首先必須評估藥物分子的效力、毒性和相對危險性，以確定生產這種藥的環(huán)境需要達到什么程度的密封性。根據(jù)來自客戶的毒性數(shù)據(jù)和公司內部的評估結果，我們把藥物分子分為四類（參見第18頁表1），其中，公司內部評估使用的是同類已知的分子數(shù)據(jù)庫。
我們根據(jù)性能暴露控制限制來進行分類，它把化合物的毒性和效力聯(lián)系起來，而且這個分類方法明確規(guī)定，必須按照程序準確地搬運這些化合物。這個系統(tǒng)最早是在上世紀八十年代末由一些大型制藥公司共同發(fā)起建立，以滿足在開發(fā)項目的要求，這些項目正面臨在首次生產過程中與產品屬性相關的數(shù)據(jù)不足的問題。
一種化合物只要確定了它所屬的類別，也就決定了它的搬運程序；當拿到新的化學化合物而且又不清楚它的屬性，我們只能把它視為三類化合物。一類和二類化合物不需要使用控制能力很強的制造技術，但是三類和四類化合物比較危險，必須使用全封閉的技術進行生產。
表1：化合物的分類
一類：效力低，劑量水平較高，對健康的急、慢性的影響可逆性最小，有良好的預警性能，不影響基因，無光敏，吸收速度慢，暴露后不需醫(yī)療干預。
二類：急、慢性毒性影響中等，對健康的急、慢性影響可逆，光敏性弱，預警性能中等，吸收速度中等，不影響基因，暴露后可能需要醫(yī)療干預。
三類：效力較強，急、慢性毒性影響高，對健康的影響有可能不可逆，光敏性中等，預警性能差或者沒有，吸收速度快，對基因的影響不確定或者有影響，暴露后需中等到直接的醫(yī)療干預。
四類：效力強，急、慢性毒性極大，對健康的影響不可逆，光敏性強，預警性能差或者沒有，吸收速度快，對基因的影響已知，暴露后需更高程度的醫(yī)療干預，可能會影響亞種群的敏感性。
SAFC公司在美國擁有兩個能夠制造高效的活性藥品制造工廠。第一座工廠Tetrionics設在威斯康辛州的麥迪遜，建于1989年。設在維羅納附近的第二座工廠規(guī)模更大，目前已開始上線使用。這兩個工廠都能制造大量的高效化合物。此外，SAFC公司還在密蘇里州的圣路易斯建了一座工廠，麥迪遜工廠生產的高效小分子化合物可以在這里配制，制成生物制劑，SAFC公司在以色列耶路撒冷的工廠可以用發(fā)酵的辦法使這些生物制劑成為高效的活性制劑。
在麥迪遜和維羅納的工廠使用級聯(lián)控制來確保藥物在完全密封的環(huán)境中制造。在制造高效化合物時，級聯(lián)控制的五個安全處理級別幫助公司實行正確的工程設計和程序控制。它們分別別是：工藝隔離、密封設備、設施設計、個人防護設備、個人程序。
首先，密封的主要方式是工藝隔離。在生產高效的API（HPAPI）時，使用玻璃制成的封閉系統(tǒng)和反應器是關鍵。所有的粉末在封閉系統(tǒng)內轉移，如果是規(guī)模生產，在隔離器相連接時，需使用封閉粉末轉移器，例如DDPS粉末轉移系統(tǒng)和/或a / b閥門技術。另外還需更多的就地工程控制，并采用密閉設備，例如手套箱、稱重防護罩和快速傳送口，以及排氣通風系統(tǒng)和閉路清洗系統(tǒng)。
通過這些手段，我們可以把高效分子保存在反應器里，防止它們散逸到工廠的公共區(qū)域。
控制的第三級是設施的設計。在麥迪遜和維羅納的兩個工廠設施都設計了專用的項目套間。通過房間之間的氣壓差加強對粉末逸出的遏制，并對這些房間進行不間斷的監(jiān)測和驗證。所有的房間都使用氣閘和前室，只有指定的操作人員被允行進入這些空間，在脫衣室和出口前室有噴淋頭?？諝鈫蜗蚬┙o，室內的空氣一小時更換十五到二十五次，并控制空氣的溫度和濕度。在兩個污染來源點和HVAC系統(tǒng)使用安全更換的過濾器捕獲污染物。預防性維護至關重要，這是謹慎執(zhí)行變更控制的必要程序。
操作人員穿戴合適的個人防護設備，包括Saranex工作服和頭罩、使用動力式呼吸器（PAPR）或空氣供給裝置。重要的是對不同的化學物質選擇手套正確的類型，使用溶劑和試劑時，如果有必要，應當穿戴化學服。在密封失敗的情況中，化學服可以為操作人員提供安全保護；如果所有的事情都是符合要求，空氣中不會有高效化合物粉末。
最后，按照非常合理的人員培訓計劃對操作人員進行安全培訓，加上精心設計過的程序，能夠確保操作人員的安全。還需對操作人員進行日常健康檢查，在確保操作人員安全的情況下能夠持續(xù)處理效力最強的化合物。
工程設計
如果更仔細地檢查工程設計，可以看到，隔離器是第一道安全防線，它使反應器中的粉末和溶液保持在反應器中。其他的一些制造商認為密封系統(tǒng)的安全性已經(jīng)足夠，但是我們認為，操作人員穿戴好防護服作為二次防護也很重要。
隔離器的負壓力比實驗室的大，而且隔離器使用可以安全更換的便攜式HEPA 過濾器，空氣通過過濾器吸入設施的通風系統(tǒng)。為了便于引進大型項目的設備，在清洗時，前面的隔離器可以完全打開，因為這些設備無法通過邊上正常的抗室(antichamber)。顯然，這要在進行兩次操作之間和凈化之后，在沒有危險的物質存在時進行。此外，隔離器配有烘干烤箱，用于去除的殘留揮發(fā)物，但不會將HPAPI暴露在操作環(huán)境中。這些隔離器是按照我們的規(guī)格定制的。
使用PSL公司的a/b閥門技術把粉末轉移到反應器中。這個閥門的一半連接反應器，另一半連接充電電瓶，隔離器中的電瓶是充滿電的；這個閥門的兩半保持連接，而且都是打開狀態(tài)，允許在反應器的密封殼下添加材料，然后再關閉、切斷。這樣做可以確保沒有材料留在反應器或進料器的外表面上。
移動顆粒時，干燥工藝也十分重要。干燥散裝顆粒時的通用行業(yè)標準是使用滾筒式烘干機、錐形烘干機和托盤烘干機，但是，高效化合物的干燥必須在密封中進行。因此，高效化合物使用Nutsche 過濾干燥機技術，使材料處于隔離狀態(tài)，在干燥后，把材料從過濾干燥機和包裝中移出，不會在環(huán)境暴露。
包裝強效粉末也存在問題。我們把PSL閥門和產品的充填包結合起來使用克服了這些問題，由于使用充填包，我們能夠在斷開隔離器之前封閉袋子。手套箱的內部就是卸下材料的空間，從過濾干燥器移出的材料通過漏斗下降到手套箱的底部，進入密封包裝袋。
盡管有些現(xiàn)成的設備可用，但經(jīng)常必須進一步定制設備。例如，Nutsche過濾干燥器要和隔離器結合使用，因此需要這兩家公司展開合作才能使設備達到我們的要求。在設備方面，制藥行業(yè)現(xiàn)在開始確認哪些設備是制造高效化合物的必要設備，但是，在大多數(shù)情況中，仍然需要一些設備公司按我們的設計規(guī)范的要求定制設備，以滿足HP的生產需求。
我們也測試驗證密封設備和清洗方法（項目說明規(guī)定的驗證），以確保這些設備和方法能夠順利執(zhí)行。這包括使用模型化合物，例如萘普羅生鈉或乳糖的替代測試。此外，還要由第三方Safebridge Consultants公司每隔兩年進行審計和認證；在這期間，我們會自己進行評估。我們致力于高效化合物的制造，盡管沒有正式提出認證要求，但是，我們相信，外部組織信任我們的客戶和我們的員工，也相信SAFC是高密封制造和遵守行業(yè)標準十分重要。
更大規(guī)模的制造
在麥迪遜的設施中，生產重量的上限大約是五十公斤，這取決于測定的容積和粒子的比重。所有規(guī)模比較大的生產都是在維羅納的新設施進行，最高可以達到400公斤。在維羅納，我們擁有一座2,000公升的Hastelloy反應器，一個2,000?4,000公升配有耐腐蝕玻璃襯里的反應器和一個4,000?8,000公升的配有耐腐蝕玻璃襯里的可檢視容器。這些設備和兩個Hastelloy Nutsche 過濾烘干機結合使用，兩個過濾烘干機的容量分別是一立方米和二立方米。
兩個設施雖然在工程控制上略有不同，但設計理念是相同的。但是數(shù)量的差別引起各種新難題。例如，把數(shù)百公斤潛在的有效固體裝入反應器的物流保障就變成新的難題。
由于生產重量的上限大約是五十公斤，高效粉末簡單地裝入一個充填包或瓶子，然后通過一個a/b閥門把它連接到反應器。但是，這已經(jīng)是大量的繁瑣操作；要么充電瓶過于沉重，很難有把握地安全地操作，或者更實際的問題是，必須對許多比較小的批量添加試劑。然而，有時候重復操作的次數(shù)越多，破壞密封的內在風險就越大。因此，我們在維羅納的設施中采用了略有不同的顆粒處理工藝設計。
解決辦法是設備使被隔離的鼓進行充填。這個設施中的隔離器看上去和其他正常的隔離器沒什么兩樣，但是它的后面有一個連接接口，可以和一個鼓相連。連接系統(tǒng)在開啟鼓之前放到鼓的上面；然后再把鼓升上去，和隔離器連接。這樣，裝在鼓中的材料可以釋放到隔離器中，而不會有任何材料釋放到操作環(huán)境中。這個隔離器包含連接到破碎機的料斗，然后破碎機把粉末注入De Dietrich公司提供的蠕動粉末處理系統(tǒng)。這種處理方式可以讓顆粒材料移動很長一段距離后安全進入反應器。同類系統(tǒng)也可以和過濾烘干機一起使用，把材料送回反應器進行后續(xù)處理。材料傳送完成后，在進行下一道工藝之前清洗系統(tǒng)驗證系統(tǒng)的潔凈度。
反應完成后，產品從反應器傳送到隔離的過濾干燥器，在那里，使用有Dover連續(xù)襯里包裝系統(tǒng)進行包裝。包裝材料的底部是密封的，成品通過隔離器進行可控充填，然后包裝袋密封，捆緊并切割，準備開始下一個鼓的操作。這種操作保證粉末在所有時間里都是密封的。
我們不只關心生產領域的密封處理——我們在麥迪遜和維羅納的設施中的分析質量控制（QC）實驗室也配備隔離器和/或層流稱量罩，能夠在密封環(huán)境中對小樣本強效化合物進行稱量。這個工作在和實驗室的其他區(qū)域隔離的區(qū)域中進行。
認證和驗證
在像我們這種多功能設施中，最重要的一點是可以向客戶保證，在這個設施中進行的工藝都經(jīng)過了嚴格的清洗，確保在進行加工處理時，上一批次處理的產品不會殘留在設施中，而影響到下一個批次的產品。在OP和協(xié)議中規(guī)定的內容包括設備的描述和設計、材料的構成和產品接觸的材料，產品接觸表面的面積計算，鑒定設備上難以清潔的區(qū)域、清洗程序、誰執(zhí)行什么任務，以及驗收標準。
多用途設施要能夠制造各種各樣的產品。在執(zhí)行每個項目時，檢查設施是不是恢復原狀的同時，清洗方法的驗證程序也很關鍵。必須通過計算可容忍遺留物的極限值來確定清洗系統(tǒng)清洗要求的范圍；系統(tǒng)的清洗工藝有一系列具體說明，檢測可容忍遺留物的極限值小于10 ppm。
有的系統(tǒng)和設備不能驗證清洗結果，例如產品接觸工藝軟管，這些系統(tǒng)和設備的項目/用途是專用的。就像所有的標準cGMP制造設施，設備一直被隔離，直到驗證它是潔凈的。
建立一個設施來制造高效化合物成本昂貴，而且運作復雜。但是，隨著高效的API的數(shù)量日益增多，合同制造商也必須提高制造設施的容量。試運行一次高效API設施是投資非常高，特別是我們已經(jīng)安裝了大量的自動防止故障設備，但是我們堅信，操作人員和環(huán)境的的安全才是最重要的。