1 概述
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂版）自2011年3月開始實(shí)施以來，對中國制藥行業(yè)，尤其是對無菌制藥企業(yè)，產(chǎn)生了明顯影響。不管是從條文的完備詳細(xì)方面，還是從對技術(shù)問題要求深刻方面，新版GMP對于中國制藥行業(yè)的要求都是很高的。在無菌藥品生產(chǎn)過程中，人員是對藥品質(zhì)量的最大潛在污染源，因此，如何有效控制人員的污染風(fēng)險(xiǎn)，便是無菌制藥企業(yè)必須面臨的問題。人員更衣程序的科學(xué)設(shè)計(jì)和嚴(yán)格執(zhí)行，是控制人員污染的主要手段。本文匯總分析國內(nèi)外關(guān)于人員污染控制的法規(guī)和文獻(xiàn)，對這個(gè)問題進(jìn)行系統(tǒng)研究，希望為中國無菌制藥企業(yè)提供借鑒和幫助。
在各類藥品生產(chǎn)過程中，采用無菌工藝生產(chǎn)的藥品，人員對于無菌工藝的影響，對于產(chǎn)品質(zhì)量的影響最為關(guān)鍵。因此，對于從事無菌工藝的人員的更衣程序確認(rèn)，就成為無菌藥品生產(chǎn)的一個(gè)關(guān)鍵問題。本文主要討論進(jìn)入A/B級區(qū)域的人員更衣問題。
2 人員對藥品生產(chǎn)的潛在污染
眾所周知，在無菌藥品生產(chǎn)的各個(gè)要素中，人員是最大的污染源。因?yàn)槿耸亲罨钴S的因素，而且不能實(shí)施機(jī)械的滅菌和消毒措施，因此，對人員污染的控制，成為無菌制藥行業(yè)的一個(gè)關(guān)鍵問題。表1列出了一些數(shù)據(jù)，說明人員對藥品生產(chǎn)帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
3 各國GMP對無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)人員凈化的要求
關(guān)于無菌藥品，有兩種生產(chǎn)工藝用于無菌藥品的生產(chǎn)，一種是滅菌工藝，一種是無菌工藝。不管制藥企業(yè)采用滅菌工藝，還是采用無菌工藝生產(chǎn)藥品，人員都是藥品最大的潛在污染源，因此，對于人員的更衣程序，也是各國GMP關(guān)注的要點(diǎn)。下面匯總了國內(nèi)外主流GMP法規(guī)的內(nèi)容，見表2。
從上述各國GMP規(guī)范對從事無菌藥品生產(chǎn)的人員更衣規(guī)定來看，各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，對于如何避免人員污染，如何科學(xué)設(shè)計(jì)更衣程序，如何驗(yàn)證程序有效性，如何監(jiān)控更衣程序的受控狀態(tài)，都是非常關(guān)注的。
4 無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)更衣程序的設(shè)計(jì)要點(diǎn)
4.1 潔凈服材質(zhì)選擇和質(zhì)量評估
因?yàn)槿藛T不能像物料和產(chǎn)品那樣進(jìn)行消毒和滅菌處理，因此，穿戴合適的潔凈服，就成為控制人員帶來污染的主要手段。對于制藥企業(yè)使用潔凈服的材質(zhì)問題，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）要求：工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。
工作服使用的面料一般采用可重復(fù)性材料和一次性使用材料?？芍貜?fù)使用的紡織面料由纖維經(jīng)過紡紗織布而成。一次性使用的材料是通常由非織造布制成的。非織造布的加工過程是一步的，不需要紡紗織布。
二十世紀(jì)70年代以來，制造商開始對面料表面進(jìn)行三抗處理來降低血液和各種液體的滲透?？紤]到洗滌會(huì)逐漸破壞面料表面的處理層，人們又對洗滌方式和次數(shù)加以規(guī)定以保證面料每次洗滌后的性能符合要求[6]。
在中國制藥行業(yè)，早期潔凈服大多為聚酰胺長絲，現(xiàn)在國內(nèi)外基本以聚酯長絲為主。隨著行業(yè)對潔凈服抗靜電性能要求不斷提高，高潔凈服應(yīng)運(yùn)而生，其要求摩擦電壓小于300V，并具有良好的耐洗性。目前，國內(nèi)關(guān)于制藥行業(yè)潔凈服的質(zhì)量控制，主要依據(jù)YYT0506.1-8來控制產(chǎn)品質(zhì)量。中國標(biāo)準(zhǔn)和國外標(biāo)準(zhǔn)對照情況參照表3[7]。
4.2 更衣流程設(shè)計(jì)
目前，中國無菌制藥企業(yè)，對于A/B級區(qū)域人員進(jìn)出通道設(shè)計(jì)方案各有不同。但是，如下基本原則還是要遵循的：
◆更衣通道的面積和空間要可以滿足最大限度人流同時(shí)通過，不能過于狹小。
◆個(gè)人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室，需要在人員進(jìn)入通道處設(shè)置足夠?qū)挸?、安全的更衣間并配置有儲(chǔ)物柜。
◆每位員工每次進(jìn)入A/B級潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。這就要求無菌車間洗衣設(shè)備、整衣空間和潔凈服滅菌設(shè)備可以滿足最大生產(chǎn)負(fù)荷的要求。另外，如果制藥企業(yè)規(guī)定無菌潔凈服每個(gè)班次更換一次，在一個(gè)班次內(nèi)可以重復(fù)使用，就需要在人員退出通道設(shè)置掛架，確保人員退出后，潔凈服以懸掛方式暫時(shí)存放，避免脫衣過程中對潔凈服外表面的污染。
◆操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換口罩和手套。因?yàn)樵贐級區(qū)更換口罩不現(xiàn)實(shí)，因此，建議在更衣進(jìn)入通道的最后一個(gè)更衣間設(shè)置口罩和手套更換區(qū)域，可以采用不銹鋼臺(tái)架來代替。
◆應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。
◆更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。對于這一條要求，一般要求無菌外衣更衣間的潔凈級別要達(dá)到B級。
◆必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。如果制藥企業(yè)對于無菌更衣進(jìn)出通道和離開通道分開，就應(yīng)該考慮潔凈服的發(fā)放通道和使用后潔凈服的收回方式。在這種情況下，進(jìn)入A/B級區(qū)域的潔凈服只能使用一次，不可使用。
◆一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。
◆建議更衣通道按照性別分開設(shè)置。盡管有些企業(yè)可能進(jìn)入A/B級區(qū)的員工都是同一性別，但是鑒于外部官方檢查人員、臨時(shí)進(jìn)入的維修人員和驗(yàn)證有可能有不同性別人員，還是按照性別分開設(shè)置比較好。
基于上面的原則，建議制藥對于進(jìn)入A/B級區(qū)域的人員更衣通道按照如下流程圖設(shè)計(jì)。
4.3 人員培訓(xùn)工作和考核
因?yàn)檫M(jìn)入無菌制藥車間A/B級區(qū)域的人員更衣程序很復(fù)雜，因此，人員更衣培訓(xùn)也是確保更衣程序驗(yàn)證成功的一個(gè)基礎(chǔ)。制藥公司應(yīng)該制定具體、詳細(xì)、明確的書面更衣規(guī)程，培訓(xùn)相關(guān)人員（包含無菌操作崗位人員、QA監(jiān)控人員、QC取樣人員、維修人員和相關(guān)主管人員）。為了取得良好的培訓(xùn)效果，制藥公司可以采取多種靈活方式進(jìn)行培訓(xùn)，例如：真人演示、學(xué)員演練、放更衣錄像、集中學(xué)習(xí)等方式。總之，扎實(shí)有效的更衣培訓(xùn)是更衣程序成功驗(yàn)證的基礎(chǔ)。
5 無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)更衣程序的驗(yàn)證要點(diǎn)
基于上面的論述，進(jìn)入無菌制藥車間A/B級區(qū)域人員的更衣程序，是避免污染，控制風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。為了確保更衣程序的正確性和持續(xù)有效性，要對無菌車間更衣程序進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證要點(diǎn)如下[8]。
5.1 人員培訓(xùn)工作要求
對于需要進(jìn)入A/B級區(qū)域工作的人員，需要接受的培訓(xùn)內(nèi)容如下：
——無菌工藝，例如：無菌灌裝和管道連接和拆卸；
——潔凈室行為規(guī)范；
——微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)；
——衛(wèi)生學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)（清潔、消毒和滅菌概念等）
——更衣程序，包括更衣程序的全部細(xì)節(jié)；
——警戒限度和行動(dòng)限度的含義。
5.2 更衣程序驗(yàn)證過程
當(dāng)相關(guān)工作人員參加培訓(xùn)并考核合格以后，才可以實(shí)際執(zhí)行更衣程序，并由高級主管監(jiān)督；更衣過程中并由環(huán)境監(jiān)控人員取樣測試。為了使目視監(jiān)控規(guī)范化，要制定一個(gè)目視檢查的評分表。在評分表上，應(yīng)該給每種行為分別打分，并預(yù)先確定合格標(biāo)準(zhǔn)。另外，評分標(biāo)準(zhǔn)中也可以對某個(gè)環(huán)節(jié)給予額外關(guān)注，例如：要求員工必須在緩沖間環(huán)節(jié)必須得到一個(gè)最低分?jǐn)?shù)，才可以算通過。然而，這個(gè)最低分應(yīng)該確保更衣人員不會(huì)攜帶嚴(yán)重污染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)入潔凈區(qū)。
為了完成首次人員更衣驗(yàn)證工作，必須連續(xù)進(jìn)行至少3次成功的更衣程序。對于每次更衣活動(dòng)，都需要在要求監(jiān)控的人體部位進(jìn)行微生物取樣并培養(yǎng)、測試。
取樣部位應(yīng)該包括 ：頭罩前部、口罩、肩膀部位、前胸/腹部、前臂、手套、腰部。
如果認(rèn)為其他部位，也對無菌操作有影響，可以考慮加入。
5.3 工作人員個(gè)人隱私
考慮到保護(hù)員工個(gè)人隱私，只對進(jìn)入無菌關(guān)鍵區(qū)域人員進(jìn)行檢查，例如：進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域的人員。然而，建議公司和員工之前簽訂一份協(xié)議，確保既可以保護(hù)員工隱私，又可以嚴(yán)格執(zhí)行人員更衣程序確認(rèn)。在驗(yàn)證過程中，建議測試人員由2人負(fù)責(zé)，既可以確保監(jiān)控程序得到執(zhí)行，也可以避免侵犯個(gè)人隱私的情況發(fā)生。
5.4 更衣程序驗(yàn)證工作的延伸
通過首輪連續(xù)3次成功更衣程序驗(yàn)證的員工，可以獲得授權(quán)在B級區(qū)域工作。因?yàn)檫@個(gè)區(qū)域不涉及培養(yǎng)基模擬灌裝操作的問題，因此，允許通過無菌更衣程序確認(rèn)但是沒有參加培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的人員在這個(gè)區(qū)域工作，是可以接受。當(dāng)一個(gè)員工要進(jìn)入A級區(qū)干預(yù)無菌灌裝線操作時(shí)，必須接受A級區(qū)域相關(guān)的人員確認(rèn)程序。目前，國際制藥行業(yè)公認(rèn)的評價(jià)方法就是培養(yǎng)基模擬灌裝操作。
培養(yǎng)基模擬灌裝操作的成功進(jìn)行，意味著：
——在A級區(qū)域，沒有和環(huán)境控制相關(guān)的偏差發(fā)生；
——沒有和潔凈室更衣相關(guān)的測試偏差發(fā)生；
——以目視的方式，成功監(jiān)控和評價(jià)了無菌操作的行為是符合要求的。
5.5 更衣程序驗(yàn)證的再驗(yàn)證
根據(jù)FDA指南，人員確認(rèn)至少每年進(jìn)行一次。進(jìn)入A/B級區(qū)域的人員，如果不是執(zhí)行生產(chǎn)操作，而是執(zhí)行維護(hù)和驗(yàn)證的工作人員，可以豁免進(jìn)行更衣程序確認(rèn)，例如：工程部人員和驗(yàn)證人員。但是這些豁免規(guī)定應(yīng)該以書面規(guī)程確定下來。這樣的豁免必須基于這樣的監(jiān)控方式：一個(gè)通過驗(yàn)證的人員陪伴并監(jiān)控沒有接受更衣驗(yàn)證的人員。這種情況也適用于外來官方檢查人員進(jìn)入無菌車間的情況。
關(guān)于人員日常監(jiān)控，F(xiàn)DA也列出了需要關(guān)注的問題：
——在日常人員監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)有惡化的可疑趨勢時(shí)；
——一個(gè)員工很長時(shí)間沒有進(jìn)入A/B級區(qū)域，再次進(jìn)入之前。
對于上述2種情況，再次確認(rèn)不僅僅包括更衣驗(yàn)證，還應(yīng)該進(jìn)行再次培訓(xùn)和考核。如果某個(gè)員工沒有通過首次驗(yàn)證，或者在再驗(yàn)證過程中，也沒有通過，應(yīng)該采取措施進(jìn)行處理。
6 小結(jié)
綜上所述，無菌生產(chǎn)潔凈區(qū)人員更衣程序的驗(yàn)證，是確保無菌藥品質(zhì)量，保證生產(chǎn)成功順利進(jìn)行的關(guān)鍵問題。制藥企業(yè)要想成功執(zhí)行此項(xiàng)目的驗(yàn)證，必須從硬件設(shè)計(jì)、人員培訓(xùn)、更衣流程設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和日常監(jiān)控方面，仔細(xì)考慮和設(shè)計(jì)，才能取得成功。